針劑無菌凈化車間工藝特點

針劑是無菌制劑中的重要劑型,針劑分粉針和水針兩種，可以有安瓿、西林瓶、預先灌好的針筒等無菌包裝形式。粉針生產(chǎn)的成品不能作滅菌處理；水針生產(chǎn)的成品則有能滅菌和不能滅菌之分，還要考慮大、小容量(以500 ml為界)的區(qū)別。

粉針劑的生產(chǎn)工序包括:

(1)洗瓶    由于粉針是非滅菌制品，所以洗瓶中的清洗較低須保持D級，用水為注射用水。要注意洗凈的瓶子的存放和傳送，其環(huán)境應與生產(chǎn)凈化車間的潔凈度相同，即存放和傳送的暴露環(huán)境，要求B級背景下的A級。

(2)膠塞處理    和洗瓶有同樣的要求，除丁基膠塞外，其他膠塞還可先用稀鹽酸煮洗。

(3)玻瓶和塞子滅菌    要注意當用雙扉式電烘箱滅菌時，電烘箱的進氣應有亞高效以上效率的過濾器，滅菌后的冷卻必須有B級下A級的環(huán)境，滅菌過程也可以做成滅菌隧道。

(4)分裝、加塞    要注意分裝口是關鍵的部位，分裝工序尤其是分裝口，必須在A級區(qū)環(huán)境中；分裝室內為保證有足夠的時間滅菌，不應安排三班生產(chǎn)；接觸劑粉的部件每天應拆洗滅菌；氣流分裝機用的壓縮空氣須經(jīng)除油和高效過濾器處理，要達到車間潔凈度或高于車間潔凈度，并且相對濕度要低于20%；由于壓塞時塞子有彈起的可能，所以無菌制品、菌苗疫苗制品的壓塞應在B級下的A級中進行。由于粉劑吸濕性強，分裝室的相對濕度要低。

(5)凍干    如果是凍干粉，還應在分裝后送人凍干機凍干。

(6)軋壓蓋    由于瓶子在完成軋蓋前還未形成完整密封系統(tǒng)，在封、軋蓋過程中會產(chǎn)生金屬微粒污染產(chǎn)品，所以GMP(2010)對軋蓋區(qū)較高要求也是B級背景下的A級的單向流區(qū)(也可以是C, D級背景)?，F(xiàn)行GMP還要求軋蓋有單獨的區(qū)域，否則要證明沒有單獨區(qū)域不會有不利影響。

作為粉針生產(chǎn)的特點，一是有塵飛揚問題，二是分裝時吸濕性很強，特別是凍干產(chǎn)品,所以特別要注意相對濕度和工具、容器的干燥。

水針劑的生產(chǎn)工序包括:

(1)稱量    注意剩余的原輔料應封口貯存。

(2)配制及過濾    要區(qū)分能滅菌和非滅菌，稀配和濃配，配制時用密閉系統(tǒng)還是非密閉系統(tǒng)，后者對環(huán)境的要求均比前者高一個檔次；曾要求使用的注射用水在80°C以上保溫下其貯存時間不宜超過12 h，但新GMP指出“注射用水可采用70°C以上保溫循環(huán)。”直接與液體接觸的惰性氣體，使用前需經(jīng)凈化處理，達到規(guī)定的潔凈度要求。能滅菌的過濾環(huán)境至少是D級，而高風險產(chǎn)品的過濾環(huán)境應為C級背景下的A級；非滅菌又可除菌過濾的過濾環(huán)境的要求為C級，不能除菌過濾的為B級。

(3)安瓿切割與圓口

(4)洗瓿和滅菌    要注意玻璃容器在滅菌前要進行一系列的洗滌和循環(huán)淋洗，這對去除碎屑是重要的，終洗水要采用注射用水；要注意洗后的干燥滅菌、冷卻和清潔貯存，貯存超過兩天者要重新洗滌、滅菌；干燥后有散熱問題。中凈環(huán)球凈化可提供無菌室、凈化車間的咨詢、規(guī)劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

(5)灌封    灌封是將無菌過濾后的產(chǎn)品裝入清洗過而不含熱原的無菌容器中并封口的工藝步驟。

灌封是整個無菌工藝中的關鍵工序、關鍵操作，因為它是無菌過濾之后唯一產(chǎn)品暴露在開放空氣環(huán)境中的操作。

操作過程中如果有直接與液體接觸的惰性氣體或壓縮空氣，則這些氣體須達到一定的潔凈度。須強調灌封的局部環(huán)境應是重點保護的關鍵區(qū)域，非滅菌注射灌封要求高一級的潔凈度。

吹灌封(BFS)技術則是灌封工藝的新發(fā)展。為了避免玻璃容器處理上的麻煩，采用塑料的吹灌封日趨普遍。吹灌封系統(tǒng)是一套專用機械設備，可連續(xù)操作。它使塑料袋的制袋(吹氣制袋即將熱塑性材料吹制成容器)---灌裝--- 封口三者聯(lián)為一體。整個過程由一臺全自動機器完成。

GMP要求用于生產(chǎn)非滅菌產(chǎn)品的吹灌封設備本身應裝有A級空氣風淋裝置，在操作人員按A/B級要求著裝的條件下，該設備可安裝在潔凈度至少為C級的環(huán)境中。

GMP要求用于生產(chǎn)滅菌的吹灌封設備至少應安裝在D級環(huán)境中。

鑒于吹灌封技術的特殊性，在應用該技術時，GMP強調要注意以下各點：

設備的設計和驗證；

設備在線情況和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性；

  設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境；

設備操作人員的培訓和著裝；

設備關鍵區(qū)域內的操作，包括灌封開始前設備的無菌裝配。

(6)隔離操作技術   隔離器的“傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統(tǒng)”。GMP規(guī)定只有經(jīng)過適當?shù)尿炞C，隔離器方可投入使用。

 (7)滅菌    對于能滅菌的針劑一般用雙扉式滅菌柜，滅菌柜應定期進行再驗證；灌封與滅菌的時間間隔愈短愈好，一般不超過4 h。

(8)檢漏    滅菌后須檢漏，挑出封口不嚴的半成品。

(9)燈檢    按《澄明度檢查細則和判斷標準》檢查澄明度 。

(10)包裝(包括印字、貼簽)。

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