gmp凈化工程中原料藥工藝設備

gmp凈化工程中原料藥生產(chǎn)過程中使用到的主要設備包括以下幾類。

(1)罐類

發(fā)酵罐、反應罐、萃取罐、結(jié)晶罐、儲罐、高位計量罐等通常用于合成反應、發(fā)酵、提取、結(jié)晶、計量與物料儲存的設備。

①發(fā)酵罐    多數(shù)用于抗生素生產(chǎn)，大型者容積可達 100m³以上。部分生物化學反應過程，也采用類似裝置但規(guī)模較小。對發(fā)酵罐來說，其主要任務是完成培養(yǎng)發(fā)酵，菌種要經(jīng)實驗室斜面、搖瓶培養(yǎng)后逐步經(jīng)種子罐、中罐再移種至發(fā)酵罐。因此要求在接種以前先對罐中的培養(yǎng)液進行滅菌并冷卻至培養(yǎng)溫度；同時用經(jīng)除菌的壓縮空氣保壓；再將種子在無菌條件下輸人種子罐，經(jīng)在種子罐培養(yǎng)結(jié)束再逐級移種擴大。在接種及移種過程中，要事先對所經(jīng)過的管道配置蒸汽滅菌的設施，包括蒸汽引入及原管道中存留空氣排出的設施。

對大容積發(fā)酵罐的培養(yǎng)液滅菌，常采用連續(xù)滅菌法處理。培養(yǎng)液配料攪勻以后，用泵送入連續(xù)滅菌器，經(jīng)過規(guī)定溫度、壓力及停留時間以后，進入已經(jīng)滅菌的發(fā)酵罐中。其溫度、壓力及停留時間應嚴格控制，并經(jīng)滅菌驗證。

機械攪拌軸的軸封，不得采用填料密封。因為密封填料沒有徹底滅菌的條件，而且被磨損的填料，有可能落人發(fā)酵罐中引起污染。采用機械密封也應注意對攪拌系統(tǒng)進行平衡儀正，盡量減少軸的晃動，密封面也應有補償裝置來消除因晃動引起的密封面受壓不均。

②反應罐    在合成物的生產(chǎn)中使用的化學反應裝置。其中多數(shù)是罐式反應器，也有連續(xù)式或連續(xù)-分批相結(jié)合的型式。在反應設備中除了反應過程有易污染物料進入以外，一般不需設置蒸汽滅菌設施。如果有易污染物料進人，則應參考發(fā)酵罐的滅菌，增設滅菌管道等設施，而且進入系統(tǒng)的物料需在進入系統(tǒng)以前進行滅菌或除菌。反應罐的規(guī)模應以容納一個批號物料為基準考慮。反應罐要求可以在線清洗。反應罐所配備的攪拌系統(tǒng)應根據(jù)不同的反應物系，如液-液、液-固、氣-液或氣-液-固系統(tǒng)，配置有效的葉型及攪拌強度，以保證反應達到預期效果。反應罐也應根據(jù)反應所需溫度變化配備加熱或冷卻系統(tǒng)。

③萃取及浸取系統(tǒng)    萃取及浸取是把有效成分從液相或固相中用另一液相進行混合接觸并重新分離，使有效成分轉(zhuǎn)移的過程。此類設備要求其設備本體及所附屬之管道不積存料液，并可在線清洗。對浸取設備還應能在每批操作結(jié)束后，將被浸取固體物料全部排凈，并能進行在線清洗。

④結(jié)晶罐    結(jié)晶設備可在線清洗，無菌生產(chǎn)還需要在線滅菌。結(jié)晶設備底部排料口與底部閥門之間不能有空間，以防在此區(qū)域因攪拌不充分而形成不規(guī)則結(jié)晶，甚至形成堵塞，因此應采用向上開啟的底閥。

結(jié)晶罐的攪拌也應配置合適的軸封，軸封的磨損端面可能有磨脫的顆粒，應利用結(jié)晶罐的正壓操作以及磨損物承接槽（此槽應加設排泄通道，可在清洗及滅菌時得以處理）加以控制，不使此類磨脫顆?；烊氤善?。

攪拌葉輪及組合應根據(jù)結(jié)晶工藝要求如顆粒度、晶型等進行對比選配；在冷卻結(jié)晶過程中也注意葉輪的選用，以防止晶體在器壁形成結(jié)晶層。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈室、無菌車間、凈化車間、實驗室的咨詢、規(guī)劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

（2）固-液分離干燥設備

原料藥多是在反應罐中進行反應，后期處理需要去除濾渣或者提取溶液，所以因-液分離用設備也是常用的生產(chǎn)設備、常用的有離心機，三合一設備、過濾器等。原料藥經(jīng)過提取過濾結(jié)晶后，需要去除多余的水分或者溶媒達到預期的干燥程度，常用的干燥設備有真空干燥箱、回轉(zhuǎn)干燥器、帶式干燥器等。

①三合一設備    將過濾、洗滌、干燥功能集于一體的設備通稱“三合一”設備，是生產(chǎn)中常用的關鍵設備，這三道工序是在同一臺設備內(nèi)完成的，因此大大降低了產(chǎn)品被污染的風險。罐式“三合一”設備的罐體類似一個大型抽濾器，底盤由金屬燒結(jié)板濾網(wǎng)、支撐板和加熱板組合而成。罐身有夾套用于加熱和冷卻，罐內(nèi)有可上下運動的攪拌器，攪拌器為中空結(jié)構(gòu)，通入介質(zhì)用于加熱和冷卻，在干燥階段起主要作用。容器內(nèi)可通惰性氣體進行保護，由“輸入/輸出”接口系統(tǒng)、工作系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)、CIP 與 SIP系統(tǒng)組成。

②離心機    離心就是利用離心機轉(zhuǎn)子高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的強大的離心力，加快液體中顆粒的沉降速度，把樣品中不同沉降系數(shù)和浮力密度的物質(zhì)分離開。所以需要利用離心機產(chǎn)生強大的離心力，才能迫使這些微?？朔U散產(chǎn)生沉降運動。離心機是利用離心力，分離液體與固體顆?；蚍蛛x液體與液體的混合物中各組分的機械。離心機主要用于將懸浮液中的固體顆粒與液體分開；或?qū)⑷闈嵋褐袃煞N密度不同，又互不相溶的液體分開（例如從牛奶中分離出奶油)；它也可用于排除濕固體中的液體，例如用洗衣機甩干濕衣服；特殊的超速管式分離機還可分離不同密度的氣體混合物；利用不同密度或粒度的固體願粒在液體中沉降速度不同的特點、有的沉降高心機還可對困體顆粒按密度或粒度進行分級、離心分離機的作用原理有離心過濾和離心沉降兩種。離心過濾是使懸浮液在離心力場下產(chǎn)生的離心壓力，作用在過濾介質(zhì)上，使液體通過過濾介質(zhì)成為濾液，而固體顆粒被截留在過濾介質(zhì)表面，從而實現(xiàn)液-固分離；離心沉降是利用懸浮液（或乳濁液）密度不同的各組分在離心力場中迅速沉降分展的原理，實現(xiàn)液固（或液液）分離。

③過濾器    小批量的生產(chǎn)中會用到的過濾設備一般常用的為袋式過濾器、板框過濾器、除菌過濾器、壓濾器等。當使用此類設備時，應充分考慮過濾介質(zhì)的材質(zhì)、孔徑大小、過濾效率、過濾面積；無菌原料藥生產(chǎn)的除菌過濾器還應該考慮濾材與產(chǎn)品、溶媒的相溶性，細菌的截留能力等因素。

④真空干燥箱    真空干燥箱為較古老的干燥裝置，箱內(nèi)被加熱板分成若干層。加熱板中通人熱水或低壓蒸汽作為加熱介質(zhì)，將鋪有待干燥藥品的料盤放在加熱板上，關閉箱，箱內(nèi)用真空泵抽真空。此設備易于控制，可冷凝回收被蒸發(fā)的溶媒，干燥過程中不易被污染，但由于不易對料盤進行在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP)，干燥速度慢，工人勞動強度大，現(xiàn)在大生產(chǎn)上已很少應用，多用于中、小試生產(chǎn)或包材熱處理。

⑤真空回轉(zhuǎn)干燥器    真空回轉(zhuǎn)干燥器源自雙錐混合器，多為圓柱形器身、兩頭錐形，也俗稱雙錐干燥器。錐體中部有兩個中空懸軸，用以設備旋轉(zhuǎn)支撐和真空、熱水的通道。在干燥器中邊干燥邊轉(zhuǎn)動，對整批的均一性有良好保證。熱介質(zhì)由一端中空管進入夾套，器內(nèi)熱氣隨另一端中空管中的排氣管排出，并經(jīng)冷凝回收揮發(fā)的溶媒。目前國內(nèi)制造廣家很多。后來又出現(xiàn)了單軸回轉(zhuǎn)干燥器、多維旋轉(zhuǎn)干燥器、傾斜式回轉(zhuǎn)干燥器等類似產(chǎn)品。此設備的配套裝備有真空系統(tǒng)、溶媒回收系統(tǒng)、清洗滅菌系統(tǒng)等。由于此設備操作簡單，間歇生產(chǎn)，易于調(diào)節(jié)、可以進行在線清洗和在線滅菌，因此成為中小型抗生素生產(chǎn)企業(yè)的首選設備。

⑥帶式干燥器    可實現(xiàn)自動化生產(chǎn)，是可連續(xù)干燥設備，其干燥速度快，適用于散粒狀物料的干燥，待干燥物料由一端加料器進入干燥器，過濾后的空氣由鼓風機經(jīng)加熱送入腔室與固體物料接觸或者直接將腔室內(nèi)空氣加熱維持在一定溫度，通過網(wǎng)帶將物料連續(xù)從加料端傳輸?shù)匠隽隙瞬⒔?jīng)過干燥處理。

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