gmp潔凈工程干熱滅菌設(shè)備

一、gmp潔凈工程干熱滅菌工藝開(kāi)發(fā)

工藝開(kāi)發(fā)的目的是為了確認(rèn)關(guān)鍵和重要運(yùn)行參數(shù)，這些參數(shù)能夠保證裝載滿(mǎn)足滅菌/除熱原的可接受標(biāo)準(zhǔn)。組成裝載的物品須在工藝開(kāi)發(fā)前確定下來(lái)。腔體的熱力學(xué)性質(zhì)及物品和裝載模式的熱力學(xué)屬性將在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行測(cè)定。滅菌工藝應(yīng)能代表實(shí)際的生產(chǎn)條件，并且開(kāi)發(fā)工藝的過(guò)程需要進(jìn)行良好的記錄。本文將以干熱滅菌柜為例介紹干熱滅菌工藝的開(kāi)發(fā)。

(1) 設(shè)計(jì)滅菌方法

用于滅菌/除熱原工藝開(kāi)發(fā)可分為干熱滅菌、滅菌和除熱原，三者都能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)物品滅菌或除熱原，以達(dá)到無(wú)菌保證。

干熱滅菌    當(dāng)被滅菌品的熱穩(wěn)定性強(qiáng)時(shí)往往采用此法，通常不需要檢查污染菌的含量。驗(yàn)證時(shí)可以采用半程序法進(jìn)行生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

滅菌和去熱原   使用該工藝開(kāi)發(fā)方法時(shí)，須要考慮滅菌物品存在熱降解的可能性。

(2)定義運(yùn)行參數(shù)

干熱滅菌/除熱原過(guò)程的關(guān)鍵操作參數(shù)是溫度和暴露時(shí)間，另外要考慮的重要參數(shù)可能包括壓差、加熱和冷卻階段的時(shí)間、溫度。運(yùn)行參數(shù)的開(kāi)發(fā)應(yīng)確保滅菌工藝使用的菌滿(mǎn)足低的PNSU達(dá)到至少10^-6的水平。裝載應(yīng)進(jìn)行溫度研究，以確認(rèn)裝載的最差條件。工藝開(kāi)發(fā)研究結(jié)果必須在起始驗(yàn)證成確認(rèn)運(yùn)行中進(jìn)行確證。

(3) 開(kāi)發(fā)裝載類(lèi)型

最差條件的裝載取決于裝載種類(lèi)，布局或其他參數(shù)。工藝參數(shù)應(yīng)達(dá)到裝載所要求的時(shí)間和溫度條件。

對(duì)于每個(gè)裝載配置，裝載內(nèi)部和周?chē)鷳?yīng)有充足的空間，保證對(duì)裝載物的熱穿透性和去除水分的有效性。應(yīng)考慮包裝材料的類(lèi)型，保護(hù)物品防止其在滅菌/除熱原(前/中/后階段)受到污染。

物品太大而無(wú)法裝上推車(chē)的應(yīng)高于地面放置，確保空氣流通。柜內(nèi)小推車(chē)的位置應(yīng)在裝載形式中記錄(如裝載位置的方向)。應(yīng)考慮裝載位置對(duì)物品加熱的影響。用于放置裝載的托盤(pán)、架子、手推車(chē)的材料應(yīng)不產(chǎn)生顆?；蚪到狻Ｍㄟ^(guò)熱穿透研究可進(jìn)行差位置或難滅菌/除熱原位置的確認(rèn)，熱穿透F_H值可用于研究難滅菌或除熱原的區(qū)域。

(4) 熱分布研究

裝載物的熱分布研究是為了確認(rèn)工藝過(guò)程中熱介質(zhì)穿過(guò)裝載物的溫度分布情況。熱分布研究可能與熱穿透研究同時(shí)進(jìn)行。熱分布測(cè)試用溫度探頭不能接觸裝載物品或柜體硬件(例如推車(chē)、架子、托盤(pán))。應(yīng)有圖片詳細(xì)描述溫度探頭在每個(gè)裝載中的位置。在進(jìn)行溫度分布研究時(shí)，運(yùn)行參數(shù)應(yīng)記錄。

(5) 熱穿透研究

熱穿透研究確認(rèn)預(yù)期量的能量已傳輸?shù)窖b載中的物料或物品表面。熱穿透研究用溫度探頭應(yīng)被放置在裝載物中，計(jì)算每個(gè)探頭的F_H值，用于確認(rèn)加熱很慢的位置，這樣的位置可代表最難滅菌/除熱原的位置。中凈環(huán)球凈化承接各類(lèi)行業(yè)大小室內(nèi)潔凈車(chē)間、GMP車(chē)間、凈化廠房、無(wú)菌實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)裝修施工，凈化設(shè)備安裝等配套服務(wù)。

對(duì)于由不同熱穿透特性的物品組成的裝載，探頭放置應(yīng)能代表每一種物品類(lèi)型。每一種研究的裝載方式，其溫度探頭放置位置以及選擇該位置的理由應(yīng)當(dāng)做記錄。

計(jì)算分析裝載內(nèi)所有溫度探頭的F_H值，確定熱穿透研究過(guò)程的有效性。這些數(shù)據(jù)可為隨后的性能確認(rèn)研究提供冷點(diǎn)位置。如果BI/EI 挑戰(zhàn)研究與熱穿透研究同時(shí)進(jìn)行，滅菌率降低水平應(yīng)符合預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)。

二、gmp潔凈工程干熱滅菌設(shè)備確認(rèn)

本文將以干熱滅菌柜為例，對(duì)干熱滅菌設(shè)備運(yùn)行和性能確認(rèn)的重點(diǎn)項(xiàng)目作簡(jiǎn)要闡述。

(1)運(yùn)行確認(rèn)一一壓差測(cè)試

干熱滅菌柜內(nèi)氣流和溫度分布情況受室內(nèi)壓差影響，小壓差的確定依照系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求，腔體內(nèi)與外部環(huán)境的壓差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確證。

(2)運(yùn)行確認(rèn)一一高效檢漏測(cè)試

干熱滅菌器的出風(fēng)系統(tǒng)須保證符合A級(jí)潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)，因此應(yīng)對(duì)其高效過(guò)濾器定期進(jìn)行完整性測(cè)試(如PAO測(cè)試)。高效過(guò)濾器本身可能被高溫破壞產(chǎn)生懸浮粒子，同時(shí)在使用過(guò)程中升溫和降溫速度對(duì)高效過(guò)濾器的壽命亦有很大影響。

(3)運(yùn)行確認(rèn)一一塵埃粒子測(cè)試

塵埃粒子測(cè)試通常是在開(kāi)啟風(fēng)機(jī)但不加熱模式下操作，應(yīng)當(dāng)關(guān)注取樣點(diǎn)到粒子計(jì)數(shù)器的導(dǎo)管長(zhǎng)度和彎曲度。如果需要，測(cè)試也可在升溫和冷卻狀態(tài)下進(jìn)行，在高溫狀態(tài)下測(cè)試時(shí)，測(cè)試導(dǎo)管應(yīng)連接熱交換器，用來(lái)冷卻進(jìn)人粒子計(jì)數(shù)器的空氣。

(4)運(yùn)行確認(rèn)一一空載熱分布測(cè)試

空載條件下的溫度分布研究是確認(rèn)加熱介質(zhì)的均一性。測(cè)試用溫度探頭不應(yīng)與腔室的內(nèi)表面接觸，至少在溫度控制探頭附近放置一個(gè)熱分布探頭。在測(cè)試期間，應(yīng)當(dāng)確定并記錄運(yùn)行的關(guān)鍵參數(shù)和重要參數(shù)。選擇10個(gè)以上經(jīng)過(guò)校正的測(cè)試探頭，此試驗(yàn)應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3次，以證明熱分布的重現(xiàn)性。

(5)性能確認(rèn)一一負(fù)載熱分布及熱穿透測(cè)試

負(fù)載熱分布測(cè)試可反映負(fù)載情況下空氣溫度達(dá)到滅菌溫度設(shè)定值所需要的時(shí)間，負(fù)載熱穿透測(cè)試則反映滅菌對(duì)象達(dá)到滅菌溫度時(shí)所需要的時(shí)間。顯然，滅菌對(duì)象達(dá)到低滅菌溫度的時(shí)間將滯后于腔室內(nèi)空氣達(dá)到低滅菌溫度所用的時(shí)間，而滯后值在很大裝載時(shí)為明顯。負(fù)載熱分布及熱穿透測(cè)試可同時(shí)進(jìn)行，應(yīng)連續(xù)運(yùn)行3次，以證明滅菌/除熱原過(guò)程具有重現(xiàn)性。

     (6)性能確認(rèn)一一微生物挑戰(zhàn)測(cè)試

微生物挑戰(zhàn)是通過(guò)使用生物指示劑來(lái)確認(rèn)對(duì)裝載物品的滅菌/除熱原效果，指示劑應(yīng)放在裝載物內(nèi)的數(shù)個(gè)地方，包括除熱原/滅菌效果差的位點(diǎn)；微生物挑戰(zhàn)測(cè)試可與熱穿透測(cè)試同時(shí)進(jìn)行。

對(duì)于干熱滅菌，應(yīng)證明挑戰(zhàn)微生物在該過(guò)程中的存活概率不大于10^-6。通常生物指示劑為枯草芽泡桿菌孢子，D值大于1.5min，含菌量5X10⁵ ~5X10⁶個(gè)。

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