gmp廠房潔凈工程的清潔驗(yàn)證

所有驗(yàn)證活動(dòng)應(yīng)有計(jì)劃，清潔驗(yàn)證計(jì)劃的要求應(yīng)在主計(jì)劃或類(lèi)似文件中規(guī)定和記錄。計(jì)劃應(yīng)描述職責(zé)、清潔驗(yàn)證原則、策略和實(shí)施要求。

清潔驗(yàn)證計(jì)劃有兩種編制方式，一種是編制包括所有要素的詳細(xì)的清潔驗(yàn)證計(jì)劃，另一種是編制簡(jiǎn)略版的清潔驗(yàn)證計(jì)劃，額外準(zhǔn)備清潔驗(yàn)證執(zhí)行或項(xiàng)目計(jì)劃，詳細(xì)說(shuō)明清潔驗(yàn)證要求。

清潔驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)說(shuō)明清潔驗(yàn)證的重要方面，計(jì)劃的構(gòu)成及所需提供的適當(dāng)細(xì)節(jié)取決于特定設(shè)施的實(shí)際操作，計(jì)劃的構(gòu)成包括但不限于以下主題。

（1）目的

說(shuō)明編制清潔驗(yàn)證的目的。清潔驗(yàn)證計(jì)劃有助于公司管理層了解驗(yàn)證活動(dòng)所涉及時(shí)間、人員的安排，以及進(jìn)行相關(guān)確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的必要性，有助于驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)成員了解各自的職責(zé)，此外讓參與這個(gè)項(xiàng)目的人員以及檢查人員能夠從全局了解該工廠所使用的驗(yàn)證方法和所有的驗(yàn)證活動(dòng)。

（2）范圍

說(shuō)明清潔驗(yàn)證的評(píng)估范圍。清潔驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)包括清潔驗(yàn)證的一般原則，可接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，分組（矩陣)和較差條件產(chǎn)品評(píng)估等方面的規(guī)定。

（3）職責(zé)規(guī)定

對(duì)清潔驗(yàn)證過(guò)程中各部門(mén)的職責(zé)進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定與描述。

（4）產(chǎn)品與設(shè)備分組(矩陣）和較差條件產(chǎn)品評(píng)估

列出清潔驗(yàn)證的待評(píng)估產(chǎn)品和設(shè)備清單，給出產(chǎn)品分組和設(shè)備分組和較差條件評(píng)估原則。該評(píng)估可以在編制驗(yàn)證計(jì)劃時(shí)進(jìn)行也可以在評(píng)估階段進(jìn)行，在清潔驗(yàn)證方案中要給出較差條件產(chǎn)品評(píng)估結(jié)論。

通常情況下，—條生產(chǎn)線會(huì)同時(shí)生產(chǎn)多個(gè)品種，每個(gè)品種由活性成分和輔料組成，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測(cè)，因?yàn)檫@是不切實(shí)際且沒(méi)有必要的。在一定意義上，清潔的過(guò)程是個(gè)溶解的過(guò)程，因此通常的做法是從各組分中確定較難清潔的物質(zhì)，作為目標(biāo)化合物即驗(yàn)證對(duì)象，目標(biāo)化合物一般要考慮其特性，包括:

①溶解性風(fēng)險(xiǎn);

②難于清潔,如對(duì)設(shè)備表面材質(zhì)有一定附著力;

③配方中包含難以清潔的油脂、色料或矯味劑的產(chǎn)品（顏色、香味與味道);

④生產(chǎn)量高的品種（生產(chǎn)頻率高的產(chǎn)品相應(yīng)的清潔頻率高);

⑤清潔過(guò)程如果使用清潔劑，則其殘留物也應(yīng)視為標(biāo)記物。

同一工序使用到的設(shè)備可能會(huì)有很多種，對(duì)于同—類(lèi)型的設(shè)備，可以考慮對(duì)其分組并同時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于設(shè)備分組，以形式和功能為標(biāo)準(zhǔn)定義分組原則,設(shè)計(jì)和功能相似，大小不同的設(shè)備可以分為一組。

（5）殘留限度的計(jì)算和可接受標(biāo)準(zhǔn)

清潔驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)給出殘留限度的計(jì)算方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)制定原則。

如何確定殘留物限度是個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)其生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品的實(shí)際情況,制定科學(xué)合理的、能實(shí)現(xiàn)并能通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。

①目檢合格限度    目檢要求不得有可見(jiàn)殘留物，在每次清潔完后都要求進(jìn)行檢查并對(duì)檢查結(jié)果講行記錄，此項(xiàng)檢查限度應(yīng)該作為清潔驗(yàn)證接受限度的第一個(gè)接受標(biāo)準(zhǔn)。

②化學(xué)殘留可接受限度    計(jì)算化學(xué)殘留可接受限度有三種方法，采用健康基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)、生物活性限度（較低日劑量的1/1000）和濃度限度（10mg/kg)。在考慮可接受殘留限度時(shí)，綜合考慮三種方法，選擇較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)作為清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。

a.基于健康基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可接受標(biāo)準(zhǔn)    在可以獲得可接受日暴露水平（ADE)或允許日暴露量（PDE)值時(shí)，較大允許殘留（MACO)應(yīng)基于ADE計(jì)算。MACO計(jì)算的原則是基于ADE/PDE值，計(jì)算允許從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品中的殘留量。

根據(jù)式計(jì)算ADE值或PDE值，將結(jié)果用于 MACO值的計(jì)算:

ADE=NOAEL ×BW/(UFc×MF×PK)

根據(jù)式從ADE值計(jì)算MACO值:

MACO=ADE_previous×MBS_next /TDD _next

式中，ADE為可接受日暴露水平:NOAEL 為無(wú)可見(jiàn)副反應(yīng)水平；MACO為允許較大殘留，即從上一產(chǎn)品帶入下一產(chǎn)品的較大可接受量:BW為平均成人體重，UFc為組分不確定因子，反映單個(gè)變量之間、不同品種差異、亞急性折算為急性外推、較低可見(jiàn)損害作用水平到無(wú)可見(jiàn)損害作用水平的推斷，數(shù)據(jù)完整性等補(bǔ)償因素的綜合系數(shù), MBS_next 為下一產(chǎn)品的較小批量；TDD _next為下一產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)治療日服用劑量。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車(chē)間、潔凈廠房的咨詢(xún)、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

b.基于日治療劑量的可接受限度:較低日治療劑量的1/1000。

根據(jù)制品的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)—較低日治療劑量（MTDD)確定殘留物的限度是制品企業(yè)普遍采用的方法。一般取較低日治療劑量 1/1000為殘留物限度，可以認(rèn)為即使存在很大個(gè)體差異，該殘留量也不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生反應(yīng)。

一般表面計(jì)算公式如下:

L_1/1000=MTD_a /1000×N_b/MDD_b ×S_b

式中，MTD_a為清潔前產(chǎn)品較小日給劑量中的活性成分含量; N_b 為清潔后產(chǎn)品的批量; MDD_b為清潔后產(chǎn)品的較大日給劑量的活性成分含量; S_b為清潔后產(chǎn)品活性成分含量的百分比,%（W/W)。

c.濃度限度:十萬(wàn)分之一（10mg/kg)。

微生物殘留可接受限度    清潔的微生物驗(yàn)證可以和清潔的化學(xué)驗(yàn)證同步進(jìn)行。微生物的特點(diǎn)是在一定環(huán)境條件下會(huì)迅速繁殖,數(shù)量急劇增加,而且空氣中存在的微生物能通過(guò)各種途徑污染已清潔的設(shè)備。設(shè)備清潔后存放的時(shí)間越長(zhǎng)，被微生物污染的概率越大。因此,企業(yè)應(yīng)綜合考慮其生產(chǎn)實(shí)際情況和需求,自行制定微生物污染水平控制的限度及清潔后到下次生產(chǎn)的較長(zhǎng)貯存期限。

殘留溶劑可接受限度    制品生產(chǎn)和清潔中可能用到除水之外的有機(jī)溶劑，ICH在《殘留溶劑指南》中將溶劑分為以下3個(gè)級(jí)別。

a.一類(lèi)溶劑    因其具有不可接受的對(duì)環(huán)境造成公害，一類(lèi)溶劑在制品生產(chǎn)中不應(yīng)該被使用。

b.二類(lèi)溶劑    此類(lèi)溶劑需要嚴(yán)格限制允許的每日攝入量。

c.三類(lèi)溶劑    此類(lèi)溶劑對(duì)人體危害小。

ICH《殘留溶劑指南》規(guī)定，一類(lèi)、二類(lèi)溶劑僅在不可替代的情況下用于制品生產(chǎn)，但不能用作清潔劑。在無(wú)法避免時(shí)，三類(lèi)溶劑可作為清潔劑，其在下一產(chǎn)品生產(chǎn)中允許的溶劑殘留濃度不應(yīng)超過(guò)初始溶劑濃度的0.5%。

（6）較難清潔部位和取樣點(diǎn)

清潔驗(yàn)證計(jì)劃中應(yīng)給出取樣點(diǎn)選擇原則。

設(shè)備較難清潔部位一般是根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及評(píng)估進(jìn)行確定，考慮到在線清潔無(wú)法覆蓋的區(qū)域及手工清潔中無(wú)法拆卸的部件表面，另外對(duì)于設(shè)備中不同組成部分，使用到的不同材質(zhì),需要對(duì)其進(jìn)行綜合考慮,確認(rèn)設(shè)備較難清潔部位。

確定較難清潔部位首先可以作為設(shè)備設(shè)計(jì)時(shí)的參考，其次能進(jìn)一步確認(rèn)清潔驗(yàn)證中的取樣點(diǎn),但這個(gè)過(guò)程僅適用于淋洗法取樣的方式。

 （7）清潔驗(yàn)證取樣方法確認(rèn)

清潔驗(yàn)證中取樣方法驗(yàn)證是清潔驗(yàn)證成功執(zhí)行的前提，在清潔驗(yàn)證計(jì)劃中應(yīng)給出方法驗(yàn)證的策略和要求。

（8）清潔驗(yàn)證計(jì)劃的其他內(nèi)容

①清潔驗(yàn)證計(jì)劃的其他內(nèi)容還包括不局限于如下內(nèi)容:

②清潔驗(yàn)證時(shí)間計(jì)劃表;

③清潔驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)/維護(hù)要求;

④參考文件;

⑤附錄。

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