各國GMP對制藥GMP車間用水的要求

（1）中國 GMP （2010 年修訂）

中國 GMP（2010 年修訂）中對制藥GMP車間中制藥用水有明確的規(guī)定，具體如下。

第九十六條    制藥用水應(yīng)當(dāng)適合其用途，并符合《中國藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)當(dāng)采用飲用水。

第九十七條    水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計、安裝、運行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運行不得超出其設(shè)計能力。

第九十八條    純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用的材料應(yīng)當(dāng)耐腐蝕；儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的蔬水性除菌過濾器；管道的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。

第九十九條    純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用 70℃以上保溫循環(huán)。

第一百條    應(yīng)當(dāng)對制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)的記錄。

第一百零一條    應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。

在中國 GMP（2010 年修訂）附錄 2“原料藥”中：

第十一條    非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

在中國 GMP（2010 年修訂)附錄 5“中藥制劑”中：

第三十二條    中藥材洗滌、浸潤、提取用工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用工藝用水應(yīng)采用純化水。

（2）歐盟 GMP

歐盟 GMP 規(guī)定：水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、水系統(tǒng)的運行不應(yīng)超越其設(shè)計能力。注射用水的生產(chǎn)、儲存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長，例如，在 70℃以上保溫循環(huán)。

歐盟 GMP 對制藥用水的要求主要體現(xiàn)在如下三個方面。

①調(diào)水質(zhì)需滿足《歐洲藥典》的要求。

②強(qiáng)調(diào)“質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）”，制藥用水的設(shè)計能力需匹配其運行能力。

③強(qiáng)調(diào)“過程控制”的重要性，并明確“防止微生物快速滋生”是制藥用水運行中最重要的內(nèi)容。

（3）WHO GMP

2012年，WHO TRS 970 Annex 2 WHO Good Manufacturing Practices： Water for Pharmaceutical Use 中，對制藥用水有明確要求，其主要內(nèi)容包含制藥用水的一般要求，制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制藥用水在工藝和劑型中的應(yīng)用，制藥用水的純化、儲存與分配系統(tǒng)，制藥用水系統(tǒng)運行中的考慮因素，制藥用水系統(tǒng)的其他指導(dǎo)要求等。具體內(nèi)容如下。

①制藥用水的一般要求     WHO GMP 主要關(guān)注系統(tǒng)是否穩(wěn)定、持續(xù)地生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量的制藥用水；水系統(tǒng)的使用（如預(yù)防性維護(hù)計劃）需要質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)；水系統(tǒng)的水源和制備得到的純化水和注射用水中的電導(dǎo)率、TOC（總有機(jī)碳)、微生物和一定的物理屬性（如溫度）需定期得到檢測并將結(jié)果進(jìn)行記錄。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、凈化工程、潔凈室、無菌車間、無塵實驗室的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計、施工、安裝改造等配套服務(wù)。

②制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)     WHO GMP 主要對飲用水、純化水、高純水、注射用水和其他級別的制藥用水（如分析用水）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了明確的描述。

③制葯用水在工藝和劑型中的應(yīng)用     WHO GMP 明確藥品藥監(jiān)機(jī)構(gòu)將確立各自工藝和劑型中制藥用水的使用標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，對制藥用水的質(zhì)量要求需考慮中間品或最終產(chǎn)品的特性，對高純水有明確的說明。同時，純蒸汽的冷凝水水質(zhì)和注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。

④制藥用水的純化、儲存與分配系統(tǒng)    在 WHO GMP 中明確介紹了飲用水、純化水，高純水和注射用水的純化方法。儲存與分配系統(tǒng)為制藥用水系統(tǒng)中的重要組成部分，因儲存與分配系統(tǒng)無任何純化處理功能，避免儲存與分配系統(tǒng)中的制藥用水的水質(zhì)發(fā)生二次污染尤為關(guān)鍵。儲存與分配系統(tǒng)所用的材質(zhì)需適用于任何質(zhì)量的制藥用水并保證不對水質(zhì)產(chǎn)生負(fù)面影響。儲存與分配系統(tǒng)需要設(shè)計良好的滅菌方式，以便有效控制微生物負(fù)荷。對于純化水和注射用水儲罐，需要安裝呼吸器、壓力監(jiān)控和爆破片，并具備緩沖能力以滿足連續(xù)運行和同歇生產(chǎn)的需求。

⑤制藥用水系統(tǒng)運行的考慮因素    需要有效的工廠驗收測試（FAT）和現(xiàn)場驗收測試(SAT)，需要有驗證計劃或遵循設(shè)計確認(rèn)（DQ)、安裝確認(rèn)（IQ）和運行確認(rèn)（OQ）原則，性能確認(rèn)（PQ）采用三階段法進(jìn)行。

⑥制藥用水的其他指導(dǎo)要求    通過在線或離線方法進(jìn)行水質(zhì)質(zhì)量的監(jiān)測，在給定的周期內(nèi)按照規(guī)定程序進(jìn)行系統(tǒng)維護(hù)，定期對系統(tǒng)各個部分進(jìn)行檢查。

（4）FDA cGMP

FDA cGMP并沒有關(guān)于制藥用水的直接要求，很少涉及制藥用水的設(shè)計，通常認(rèn)為cGMP 中關(guān)于設(shè)備的部分都是與制藥用水系統(tǒng)有關(guān)的要求（《21CFR Part 211 Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals》)。其中 FDA cGMP要求“接觸藥品成分、工藝原料或藥物產(chǎn)品的表面不應(yīng)與物料發(fā)生反應(yīng)、附著或吸附而改變藥物的安全、均一性、強(qiáng)度、質(zhì)量或純度”。以下幾點是 FDA 對制藥用水的堂規(guī)要求。

①放口需滿足空氣隔斷（air gap）的要求。

②制藥用水用的熱交換器需采用防止交叉污染的雙板管式換熱器。

③儲罐需安裝呼吸器。

④需要有日常維護(hù)計劃。

⑤需要有清洗和除菌的書面程序，并保存記錄。

⑥需要有制藥用水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）。

除此之外，FDA 在 1993 年發(fā)布的《高純水系統(tǒng)檢查指南》通常被認(rèn)為是正式的選規(guī)求。該指南對制藥用水有以下要求。

要求注射用水回路的用點處無過濾器；多數(shù)注射用水分配系統(tǒng)管道材質(zhì)為 316L 不銹鋼；熱交換器采用雙板設(shè)計或采用壓差監(jiān)測；要求儲罐采用呼吸器，防止外界污染；管道坡度要求；使用衛(wèi)生型密封泵；靜置保存時 24h 內(nèi)使用；最后沖洗用水的質(zhì)量需達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)；未添加揮發(fā)性蒸汽。

需要注意的是，該指南一直未更新，實際上該指南是一個最基本的要求。FDA的檢查已經(jīng)超過了該指南的要求。

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